Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

La historia de los antiinflamatorios no esteroideos —AINES- empieza antes de Cristo. En el papiro de Ebers se habla de la acción analgésica de las hojas de mirto. Hipócrates recomendó el uso de la corteza de álamo y de sauce para la fiebre. Tanto el mirto, como el sauce y el álamo, contienen salicilatos. Celso, al que se debe la descripción de los signos cardinales de la inflamación, indicó que determinadas plantas, además del sauce, eran antirreumáticas y  antiinflamatorias. En el año 1827 Leroux aisló del sauce el «salicin», del que por hidrólisis se obtuvo glucosa y alcohol salicílico, llamado «saligenin». Éste tenía actividad antipirética. Años mas tarde, Piria obtuvo del salicin el acido salicílico y a finales del siglo XIX Colbet y Lautenann obtuvieron por síntesis, partiendo del ácido fenólico, el acetilsalicílico. En el año 1899, se introdujo en la farmacopea el ácido acetil salicílico, posteriormente llamado ASPIRINA.

En el año 1971, se conocía la presencia de las prostaglandinas, su acción Inflamatoria y la existencia de la enzima «prostaglandin sintetasa» COX-, pero no se sabía por qué el acetilsalicílico aspirina- tenía acción antiprostaglandina. JR Vane aisló la COX y demostró que esta enzima era inhibida por la aspirina, propiedad compartida por otros antiinflamatorios del grupo no esteroideo como la indometacina, el diclofenaco, el piroxicam. Por este hallazgo, JR Vane obtuvo el Premio Nobel de Medicina en el año 1982, junto a Samuelson y Bergström, investigadores en el campo de las prostaglandinas.

La aspirina, al igual que otros AINES, es activa frente a la COX-1 y la COX-2, siéndolo más sobre la primera. Los efectos secundarios de los AINES se deben fundamentalmente a la inhibición de la COX-1. El IC50 expresa la concentración requerida para inhibir la acción de la COX. El índice IC50 COX-2/COX-1 expresa la relación del grado de inhibición que ejerce un AINES frente a las dos ciclooxigenasas. Cuanto mayor sea este índice los efectos  secundarios serán mayores (24) (Tabla V). La investigación farmacológica ha tratado de obtener moléculas antiinflamatorias cada vez con más capacidad de inhibir la COX-2 y menos la COX-1. Esta investigación ya ha dado su fruto.

La COX-1 forma un canal que permite la entrada del AA y con ello llegar al lugar donde está su actividad enzimática. Los AINES impiden, por uno u otro mecanismo, que este contacto se realice. El ácido acetilsalicílico acetila la COX-1 sobre la serina 530 e impide así la entrada del AA. Sobre la COX-2 la aspirina acetila a la serina 516.

El flurbiprofeno impide la acción enzimática, formando una unión entre la arginina 120 y la tirosina 385.
TABLA V

Antiinflamatorios no esteroideos. Índice del valor IC50 COX-2 / COX-1

   AINEs                             COX-2/COX-1
 

                   PIROXICAM                              250
                   TOLMETIN                                175
                   ASPIRINA                                 166
                   SULINDACO                              100
                   INDOMETACINA                        60
                   TOLFENÁMICO                          16.7
                   IBUPROFENO                            15
                   PARACETAMOL                         7.4
                   SALICILATO                              2.8
                   FLUEBIPROFENO                       1.3
                   CARPROFENOL                          1
                   DICLOFENACO                          0.7
                   NAPROXENO                             0.6
                   MELOXICAM                              0.33
 

El bloqueo por acetilación de la COX-1, que produce la aspirina, es irreversible. Las plaquetas no pueden sintetizar de novo la COX-1, por esto el efecto de la aspirina se mantiene durante la vida de éstas, de 7 a 8 días, y así el test del «tiempo de hemorragia» no se normalizará hasta la renovación de las plaquetas. Esto no ocurre con los otros AINES que no acetilan. Por esto ante una cirugía programada la toma de aspirina debe interrumpirse unos 7-8 días antes.

Los AINES se clasifican en atención al grupo químico al que pertenecen (Tabla VI). La industria farmacéutica ha multiplicado mucho el arsenal de AINES, buscando siempre aumentar la eficacia terapéutica, incrementando el tiempo de acción y principalmente reducir los efectos secundarios.

TABLA VI

Principales AINES utilizados  ANTI-COX

 TABLA VI (Continuación)
Principales AINEs utilizados ANTI-COX

 

En general, todos los enfermos responden favorablemente a todos los AINES, pero en algún caso puede haber diferencias entre un preparado y otro. Se aconseja que los cambios de un preparado a otro, no deben realizarse hasta pasados unos días.

Breves comentarios a algunos anti-COX

El grupo inicial de AINEs es el de los salicilatos, no incluido en la tabla VI, y es el más representativo de ellos.

El ácido acetilsalicílico, con más de 100 años en la terapia antiinflamatoria, sigue siendo posiblemente el antiinflamatorio más eficaz y de mayor poder de acción. Sus efectos secundarios a la dosis de 3-5 g día, tal como se recomienda en las enfermedades reumáticas, son intensos.

Por esto se utiliza a dosis más bajas prácticamente en la totalidad de los procesos inflamatorios, además de su amplia administración para el control de la fiebre y la analgesia (cefalea,…). Entre sus derivados, el acetilsalicilato de lisina es el mejor tolerado. Lo mismo ocurre con el benerilato y esterlosato, ésteres de aspirina con paracetamol.

El diflunisal es el difluorofenil del ácido salicílico. No se transforma en acido salicílico. Es más potente que la aspirina y tiene menos efectos secundarios. No tiene acción antipirética, pero es un buen analgésico, superior tres o cuatro veces a la aspirina. Dosis: 500 a 1000 mg de ataque. 250-500 mg cada 8 ó 12 h. Mantenimiento: no superar 1500 mg/día.

El paraminofenol también llamado acetaminofeno o paracetamol es un excelente analgésico y antipirético, pero tiene escasa acción antiinflamatoria.

Su actividad antiinflamatoria es inhibida por el peróxido que se produce en los focos inflamatorios, pero en el centro termorregulador no existe peroxido. No tiene acción antiagregante. La dosis es de 500-1000 mg/8-12 h, no debiendo pasar de 4 g al día.

El efecto secundario más grave es sobre el hígado. Su metabolización produce N-acetil-para-benzoquinonimina de gran poder electrofílico. Una dosis de 10-15 g de paracetamol al día produce importante necrosis hepática centrolobulillar, y 20-25 g pueden ser letales. A las 24 h de la toma del preparado aparecen náuseas, anorexia, sudoración, dolor abdominal y a los 4-5 días los síntomas y signos de fallo hepático. En estos casos, se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco en sangre.

La indometacina, del grupo derivado del ácido acético y acetamida, es un poderoso AINE. Su acción antiinflamatoria es 10 a 40 veces superior a la de los salicilatos, pero sus efectos secundarios limitan su empleo, ya que el 35-50% de los enfermos los manifiestan y un 20% tienen que abandonar el tratamiento. Además de ser anti-COX es inhibidor de la activación de los neutrófilos. A altas dosis, casi tóxicas, produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Se metaboliza a metabolitos inactivos. El probenecid alarga su vida media unas 2 h por reducir la secreción tubular del mismo, por el contrario la indometacina no inhibe la actividad uricosúrica del probenecid. Contrarresta el efecto natriurético e hipotensor de la furosemida, así como el efecto de los diuréticos tiazídicos.

El sulindac es un profármaco con escasa actividad antiinflamatoria, pero su metabolización produce un compuesto sulfurado que si la tiene. Por esto tiene menos efecto lesivo sobre el tubo digestivo y sobre la producción de prostaglandinas en el riñón. Su acción analgésica y antiinflamatoria, a la dosis de 400 mg/día es similar a 4 g de aspirina y a 1200 mg de ibuprofeno. La dosis inicial es de 150-200 mg/día. Se ha señalado su acción antitumoral frente a los adenomas de colon, en especial en la poliposis familiar, como ocurre con otros AINES, incluso los antiCOX-2.

El ácido mefenámico, junto con el meclofenálico y flufenálico, constituyen el grupo de los fenamatos. Su acción antiinflamatoria no es superior a la de otros AINES. Entre sus efectos secundarios produce diarreas intensas, llegando a ser esteatorréicas y en algunos casos con componente inflamatorio de la mucosa intestinal. Raramente puede producir anemia hemolítica autoinmune.

El tolmetin, el ketorolac y el diclofenaco son derivados del acido heteroarilacético, poderosos analgésicos y antipiréticos al tiempo que antiinflamatorios.

El ibuprofeno, derivado del ácido propiónico, está indicado como analgésico especialmente en el periodo posquirúrgico. Es muy útil en la dismenorrea, a la dosis de 400 mg. Los efectos tóxicos se dan en el 15-20% de los pacientes.

El Meloxicam está entre los ácidos enólicos. Es inhibidor bastante selectivo de la COX-2. Su tolerancia es buena sin sobrepasar la dosis de 15 mg/día. En el grupo de los oxicamas, el Meloxicam es el más potente, hasta 100 veces más que el tenoxicam y 50 que el piroxicam.

La nabumetona es un profármaco. Se transforma en un metabolito activo anti-COX, no siendo inhibidor selectivo de la COX-2.

La fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina y aminopirina son pirazolonas.

Han sido en gran medida proscritos por su acción tóxica sobre la medula hematopoyética. La dipirona o metamizol puede recomendarse ante el fracaso de otros AINES, especialmente indicado como analgésico y antipirético.

Los anti-COX-2 selectivos.

La aparición en la terapéutica de los fármacos anti-COX2, representan un avance espectacular en el tratamiento de la inflamación.
Se incluyen a los siguientes:

El rofecoxib es una furanona con sustitución de diaril y es anti COX-2 selectivo. A dosis habituales no inhibe la COX-1, por lo que no tiene efectos secundarios importantes sobre el estómago, riñón y plaquetas. Se ha señalado que las hemorragias ocultas pueden ser positivas en un número no despreciable de enfermos. También puede producir edemas, hipertensión y alteración renal en los nefrópatas. La dosis es de 12,5-25 mg al día. Presenta interacción farmacológica con rifampicina, metrotrexato y warfarina, pero no con los anticonceptivos orales, digoxina, ketoconazol, prednisona, prednisolona.

El celecoxib es un pirazol con sustitución de diaril. Es selectivo antiCOX-2. La dosis habitual de 200 mg en una o dos tomas, puede elevarse a 100-200 mg dos veces al día.

La nimesulida, inhibidor selectivo de la anti-COX-2, inhibe también la activación de los neutrófilos y tiene poder antioxidante. Es antiinflamatorio, analgésico, antipirético.

Efectos secundarios de los AINES

Las propiedades antitérmicas, analgésicas y especialmente antiinflamatorias de los AINEs hacen que su prescripción sea de las más frecuentes.

En España se calcula que un 14% de la población es reumática y un 30% ha tenido dolor días antes de tomar AINES. El ibuprofeno, la aspirina y el naproxeno son los fármacos más prescritos. La cuantía de aspirina administrada por prescripción médica en el mundo es de 17.000 toneladas.

La administración de los AINES debe ser cuidadosamente valorada, ya que producen una gran variedad de efectos secundarios (Tabla VII).

Hay que destacar, por su frecuencia y por su transcendencia clínica, la patología digestiva y más concretamente la que incide sobre la mucosa gastroduodenal. Es evidente que la hemorragia digestiva cuanto mas intensa sea, obliga a transfusiones más importantes y más días de ingreso.

TABLA VII
Efectos secundarios de los AINES

• Anorexia, nauseas, vomito
• Pirosis, distensión abdominal
• Dolor abdominal
• Ulceraciones en tracto digestivo
• Hemorragia oculta masiva
• Perforación
• Diarrea, esteatorrea
• Antiagregación plaquetaria
• Ictericia
• Cefalea, mareos, vértigo, tinnitus
• Obnubilación, confusión mental, angustia, ansiedad, depresión, insomnio
• Alucinaciones, psicosis
• Erupciones cutáneas
• Neutropenia, trombopenia, anemia aplastica, anemia autoinmune
• Inhibición de la excrecion de litio
• Retencion de agua y sodio
• Disminución de los efectos hipotensores de los β-bloqueantes y diuréticos
• Hipertensión

 

La aspirina, y los AINES, tienen una acción local sobre la mucosa gástrica. Son ácidos con constante de disociación baja, se encuentran no ionizados y son liposolubles, ésto les permite una fácil entrada en las células de la mucosa donde el pH neutro favorece su ionización y su concentración en las mismas, a las que altera con incremento de su permeabilidad y favoreciendo la retrodifusión de hidrogeniones.

El tratamiento preventivo trata de frenar la acción clorhidropéptica y mejorar la calidad funcional de la mucosa. Se aconseja tomar los AINES con alimento.

En las lesiones de la mucosa gástrica, el misoprostol, que es una prostaciclina sintética, es más eficaz que los anti H2 e inhibidores de la bomba de protones. Dosis eficaces de misoprostol son 600-800 mcg/día. Tiene el inconveniente de provocar con frecuencia diarreas y dolor abdominal. En estos casos, el Lansoprazol es eficaz y mejor que el misoprostol a dosis bajas. La famotidina a 40 mg/día es más eficaz que la ranitidina.

Los anti-COX2 se han demostrado, realmente, menos agresivos frente a la lesión gástrica. No producen reducción de la filtración glomerular en los sanos, pero en los casos de insuficiencia renal pueden agravarla.

Los abandonos por efectos secundarios no son superiores al 7% y los debidos a molestias digestivas como dispepsia, dolor abdominal, diarrea y úlceras gástricas alcanzan la cifra del 5%, muy inferior a los de los otros AINES. La elevación de las transaminasas, 3 veces su valor normal, no supera el 6% de los pacientes.